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Die 21 fährt nicht direkt vor bzw. nach der 5 zwischen Hauptbahnhof und Bismarckplatz, es gibt da schon einen Versatz zwischen den beiden Linien (was auch in Teilen der Sinn der Führung der 21 zum Bismarckplatz als Ersatz für die 32 ist). Wichtig für die Fahrplanlage der 21 ist, dass es gute Übergänge aus Richtung Bergstraße in Richtung Berliner Straße und umgekehrt gibt. Daraus sind die restlichen Zeiten in Teilen schon vorbestimmt.